Analiza genetyczna dziedzicznej predyspozycji do raka okrężnicy w rodzinie ze zmienną liczbą polipów gruczolakowatych czesc 4

Mapa genetyczna regionu chromosomu 5 zawierającego gen dla rodzinnej gruczolistycznej polipy koli (APC) i zespołu Gardnera (GS) . Odległości między markerami, wyrażone jako procent rekombinacji, określano za pomocą analizy multilocus w panelu odniesienia 59 nienaruszonych rodzin trzech generacji9. Przybliżoną lokalizację genu APC pokazano strzałką.
Zgodnie z tymi restrykcyjnymi kryteriami 12 z 81 członków pokrewnych dostępnych do badania zostało zakwalifikowanych jako dotkniętych. Osiem z 12 miało mniej niż 20 gruczolakowatych polipów gruczołowych, a 6 z tych 8 miało 35 lat lub więcej. Czterdziestu jeden innych członków, którzy uważano za zagrożonych dziedziczeniem zmutowanego allelu, badano również pod kątem polipów jelita grubego i żaden z nich nie spełniał naszych kryteriów diagnostycznych dla choroby. Te 41 osób, wraz ze wszystkimi ich małżonkami, początkowo uznano za nieobarczonych do celów analizy powiązań (ryc. 1). Osoby o rodowodzie, dla którego wyniki genotypowania za pomocą markerów DNA, ale brak danych klinicznych, były klasyfikowane jako o nieznanym statusie. Dwukrotnie przeanalizowaliśmy powiązanie, stosując niegdyś niski poziom penetracji (0,5) we wszystkich grupach wiekowych (tabela 2) i raz przeklasyfikowując wszystkie niedotknięte osoby o nieznanym statusie. Wyniki punktowe z obu analiz były podobne, chociaż wyniki obliczone na podstawie danych dotyczących samych pacjentów były nieco niższe. Zarówno przy założeniu penetracji, marker DNA cYN 5,64, po wpisaniu dla obu układów enzymów, dawał ocenę lepkości większą niż 3; ten wynik pozostał niezmienny w szerokim zakresie częstotliwości genu. Należy zauważyć, że wynik punktowy wynoszący 3 ma większe znaczenie w testowaniu pojedynczego locus niż w badaniu całego genomu na wiele markerów. Co więcej, w tej rodzinie obserwowaliśmy rekombinanty pomiędzy domniemanym genem choroby a markerami znanymi po każdej stronie locus APC na chromosomie 5q, stawiając hipotetyczny defekt genetyczny w pokrewnym w tym samym regionie, co gen APC – pomiędzy loci określone przez cYN5.120 i pMC5.61 (ryc. 2). Analiza wielowarstewkowa, wykorzystująca najbliższe markery flankujące (cYN 5,64 i cYN 5,48), rozszerzyła wsparcie dla wiązania, z wynikiem lod 5,58 – iloraz szans 380 000: na rzecz sprzężenia genu choroby z regionem APC – gdy włączono osoby nieobjęte chorobą i przyjęto penetrację o wartości 0,5. Kiedy status nietkniętych członków został przeklasyfikowany jako nieznany – konserwatywne założenie, które spowodowałoby, że wnioskowanie było niezależne od poziomu penetracji – ocena lodowania pozostała wysoka, na poziomie 4,55.
Tabela 3. Tabela 3. Prawdopodobieństwo bycia nosicielem choroby Allele wśród 19 członków pierwotnie wyznaczonych jako niezmienionych. Ponieważ wyniki analizy sprzężeń wykazały, że zdefiniowany fenotyp pokrewny był konsekwencją dziedziczenia wadliwego allelu w locus APC lub w jego pobliżu, wykorzystaliśmy genotypy w locus flankującym loci YN5.64 i YN5.48 jako podstawę na których można obliczyć prawdopodobieństwo przeniesienia zmutowanego allelu APC u każdego z członków rodziny, szczególnie tych zagrożonych, którzy pierwotnie zostali zaklasyfikowani jako nienarażeni
[więcej w: zuo siedlce, elektoralna 12a, dpj jakubowski ]