Nabyta wada chemotaktyczna w neutrofilach od pacjentów przyjmujących immunoterapię interleukiną-2 ad 8

Pomimo faktu, że neutrofile nie wyrażają receptorów o wysokim powinowactwie do interleukiny-2, jak określono przez wiązanie przeciwciał z peptydem Tac, 27 Kowanko i Ferrante donieśli o hamowaniu migracji losowej i chemotaktycznej po inkubacji in vitro neutrofili z oczyszczonym T -pochodzące z komórki lub rekombinowane interleukiny-2,28 Interleukina-2 pojawiła się również w celu stymulowania wybuchu oddechowego i uwalniania enzymów lizosomalnych. Chociaż zaobserwowaliśmy defekt w chemotaksji neutrofili u naszych pacjentów poddawanych leczeniu interleukiną-2, nie zaobserwowaliśmy zmniejszenia migracji losowej lub stymulacji wytwarzania nadtlenków lub wydzielania białka z granulek, gdy interleukina-2 była podawana in vivo, podobnie jak zgłoszono in vitro. Ponadto, reakcja chemotaktyczna na FMLP prawidłowych neutrofili po inkubacji in vitro z rekombinowaną interleukiną-2 (w stężeniach obejmujących poziomy w surowicy u pacjentów leczonych interleukiną-2, 0,1 do 1000 U na mililitr) była całkowicie prawidłowa (dane nie przedstawione) . Czynnik martwicy nowotworu29 i interferon gamma30 są konsekwentnie wykrywane w osoczu biorców interleukiny-2. Uważa się, że te wtórne cytokiny są odpowiedzialne za wiele toksycznych przejawów terapii interleukin-2.11 Ponadto czynnik martwicy nowotworu może wywoływać wadliwą chemotaksję neutrofili in vitro i dlatego może być odpowiedzialny za deficyt neutrofilów związany z terapią interleukiną-2. Czynnik martwicy nowotworu stymuluje ekspresję cząsteczek adhezyjnych leukocytów przez hodowane komórki śródbłonka32, a te cząsteczki są również wyrażane in vivo po terapii interleukiną-2. Może to zubożyć z neutrofili krążeniowych, które wyrażają receptory dla tych cząsteczek adhezyjnych i są zdolne do normalnego chemotaksja. Udział innych cytokin indukowalnych przez interleukinę-2 w defekcie chemotaktycznym obserwowanym u pacjentów leczonych interleukiną-2 jest mniej oczywisty. Chociaż czynnik stymulujący kolonizację granulocytemakrofagów może być generowany w odpowiedzi na interleukinę-2 i może być odpowiedzialny za eozynofilię notowaną u naszych pacjentów, ta cytokina hamuje losową migrację neutrofili34 i wzmaga ekspresję receptorów FMLP i odpowiedź chemotaktyczną na ten peptyd.35 Te odkrycia sugerują, że czynnik stymulujący kolonię granulocytemacrophage nie jest mediatorem upośledzenia funkcji granulocytów związanym z interleukiną-2.
Jednoczesne podawanie deksametazonu znacząco zmniejsza działania niepożądane terapii interleukin-2, prawdopodobnie poprzez hamowanie wtórnych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworu. Żaden z 18 pacjentów leczonych w New England Medical Center z interleukiną-2 i deksametazonem nie miał infekcji bakteryjnych. Chemotaksję neutrofili zmierzono u trzech spośród tych pacjentów i stwierdzono, że jest ona tylko nieznacznie zmniejszona (Mier JW, et al .: dane niepublikowane). Wynik ten sugeruje, że defekt neutrofilów może wynikać albo z wrażliwego na steroidy bezpośredniego działania interleukiny-2, albo z cytokiny indukowalnej przez interleukinę-2 (np. Czynnik martwicy nowotworu), którego synteza, uwalnianie lub interakcja z neutrofilami jest blokowana przez steroidy.
Jeśli ta wewnętrzna wada neutrofilów jest odpowiedzialna za wysoką częstość sepsy u pacjentów otrzymujących interleukinę-2, wówczas profilaktyczne antybiotyki skierowane głównie przeciwko S aureus i S. epidermidis mogą być korzystne. Prowadzimy randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie profilaktycznych antybiotyków w połączeniu z trwającymi badaniami zewnętrznymi interleukiny-2. Mamy nadzieję, że rutynowe włączenie antybiotyków do schematów interleukiny 2 w dużych dawkach może zapobiec temu, co jest wyraźnie jedną z najpoważniejszych konsekwencji takiego leczenia.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wsparte dotacją (AI-16732), grantem Centrum Badań Klinicznych (CRR-00088) oraz kontraktem (RO1-CM-73706) z National Institutes of Health.
Jesteśmy wdzięczni pani Carol McClarey za pomoc przy przygotowaniu manuskryptu, personelowi medycznemu i pielęgniarkom zajmującym się badaniami klinicznymi za opiekę nad tymi pacjentami, pani Jody Gould, RN i pani Kerry O Brien, RN do koordynowania opieki nad pacjentem oraz do Pani Karen Mazzotta, RN, Pana Jamesa Phillipsa i Pana Williama Andrewsa w celu zbierania danych.
Author Affiliations
Z Oddziałów Medycyny Geograficznej i Chorób Zakaźnych (MSK, RN) i Hematologii-Onkologii (JWM, MBA), Wydziału Medycyny, Centrum Medycznego w Nowej Anglii i Uniwersyteckiej Szkoły Medycyny Tufts w Bostonie. Zwróć się z prośbą o przedruk do Dr. Klempnera w New England Medical Center, 750 Washington St., Box 236, Boston, MA 02111.

[więcej w: izba aptekarska koszalin, alkamed, orto medica kalisz ]