Połączony przez X zespół Wiskotta-Aldricha w dziewczynie

Parolini i współpracownicy (wydanie z 29 stycznia) opisują ośmioletnią dziewczynkę, która miała zespół Wiskotta-Aldricha związany z nierandomicznym wzorcem inaktywacji chromosomu X pochodzącego od matki. W towarzyszącym artykule redakcyjnym Puck i Willard2 przedstawiają elegancki przegląd mechanizmów prowadzących do skośnego wzoru dezaktywacji chromosomu X u kobiet. Jednak czytelnikowi można pozostawić wrażenie, że niezrównoważona dezaktywacja chromosomu X jest wrodzoną cechą, niezależnie od tego, czy jest ona rodzinna. Uważamy, że najbardziej rozpowszechniona forma jest rzeczywiście nabyta i że ta kwestia ma znaczenie kliniczne.
Ostatnie badania przeprowadzone w różnych laboratoriach wyraźnie pokazały, że krzywoliniowa lyonizacja może być wzorcem nabytym. W badaniu leukocytów krwi obwodowej przeprowadzonym przez Busque a i wsp. [3] częstość występowania zniekształceń wyniosła 1,9% u noworodków, 4,5% u kobiet w wieku 28-32 lat i 22,7% u kobiet w wieku 60 lat lub starszych. . Zasadniczo w granulocytach obojętnochłonnych ekstremalne pochylenie zwiększa się wraz z wiekiem, a limfocyty T wykazują mniejszą liczbę niezbilansowanych inaktywacji X u osób w podeszłym wieku. Można oszacować, że w 30 do 40 procent starszych kobiet, komórki krwiotwórcze (komórki erytroidalne, komórki granulocytowe, monocyty i megakariocyty) mają więcej niż 90 procent ekspresji jednego rodzicielskiego chromosomu X.
Nabyte skośne zmiany w hematopoezie mogą być odpowiedzialne za późne pojawienie się u samic nosicieli choroby sprzężonej z chromosomem X. Cotter i wsp.4 opisali wcześniej nietkniętą 81-letnią kobietę, u której rozwinęła się mikrocytarna niedokrwistość sideroblastyczna. Stwierdzono, że jest heterozygotyczna pod względem mutacji punktowej genu 5-aminolewulinowego specyficznego dla erytroidów (tj. Genu zaangażowanego w patogenezę związanej z chromosomem X anemii sideroblastycznej). Początkowym rozpoznaniem był zespół mielodysplastyczny, ale rozpoznanie powiązanej z chromosomem X wrodzonej anemii sideroblastycznej umożliwiło skuteczne leczenie pirydoksyną. Lekarze powinni być świadomi, że nabyte skrzywienie może być odpowiedzialne za późne zaburzenia związane z chromosomem X u kobiet.
Mario Cazzola, MD
Gaetano Bergamaschi, MD
Policlinico S. Matteo, 27100 Pawia, Włochy
4 Referencje1. Parolini O, Ressmann G, Haas OA, i in. Związany z chromosomem X zespół Wiskotta-Aldricha u dziewczynki. N Engl J Med 1998; 338: 291-295
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Puck JM, Willard HF. X inaktywacja u kobiet z chorobą sprzężoną z chromosomem X. N Engl J Med 1998; 338: 325-328
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Busque L, Mio R, Mattioli J, i in. Nonandandom X-inaktywacja wzorców u normalnych kobiet: współczynniki lijonizacji zmieniają się wraz z wiekiem. Blood 1996; 88: 59-65
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Cotter PD, May A, Fitzsimons EJ, i in. Niedokrwistość sideroblastyczna związana z późną X-zależnością: mutacje missense w genie erytroidalnej delta-aminolewulinianu (ALAS2) u dwóch pacjentów reagujących na pirydoksynę, u których początkowo rozpoznano nabytą niedokrwistość oporną i pierścieniowe sideroblasty. J Clin Invest 1995; 96: 2090-2096
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
W artykule redakcyjnym Puck i Willard przedstawiają przejrzysty diagram (ich ryc. 1) trzech różnych mechanizmów, dzięki którym u kobiet po inaktywacji X można uzyskać skrajnie niezrównoważony wzorzec mozaiki komórek somatycznych i przytaczają przykłady tego, jak każdy z tych mechanizmów może działają w różnych warunkach klinicznych Istnieje co najmniej jeden możliwy przykład każdego z trzech działających mechanizmów u różnych kobiet z tym samym stanem – a mianowicie z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Rzeczywiście, pierwszy mechanizm (skrajny koniec normalnej krzywej rozkładu po przypadkowej dezaktywacji X) został uznany za najprostsze wyjaśnienie wartości G6PD w pełnym deficytowym zakresie opisanym przez Rinaldi et al. w około 1% genetycznie potwierdzonych heterozygot dla wariantu śródziemnomorskiego niedoboru G6PD.1. Półilościowe dane z heterozygot dla wariantów elektroforetycznych G6PD B i G6PD A zostały po raz pierwszy użyte przez Nance, 2 w 1964 r., w celu zademonstrowania krzywej dzwonowej pokazanej w wstawka na rysunku 1A.
Drugi mechanizm (ryc. 1B) można by nazwać selektorem somatycznym po inaktywacji X . (Preferujemy ten termin do inaktywacji nonrandom X , ponieważ w rzeczywistości sama inaktywacja X jest wciąż przypadkowa.) Mechanizm ten został dobrze scharakteryzowany3 w wiele heterozygotycznych matek pacjentów z mutacjami z niedoborem G6PD związanymi z ciężką kliniczną ekspresją (tj. przewlekłą niedrobnokomórkową niedokrwistością hemolityczną). W tym przypadku selekcja wpływa na komórki krwiotwórcze w sposób analogiczny do tego, co dzieje się z komórkami limfoidalnymi w zespołach niedoboru odporności cytowanych przez Pucka i Willarda.
Jeśli chodzi o trzeci mechanizm, istnieje raport o jednej rodzinie z segregacją na rzadką mutację o nazwie G6PD Ilesha.4 Każda heterozygotyczna kobieta w rodzinie miała wyjątkowo niezrównoważony wzór inaktywacji X, który nie mógł być wynikiem selekcji przeciwko komórkom z G6PD Ilesha, ponieważ u niektórych członków rodziny nierównowaga faworyzowała chromosom X z prawidłowym allelem G6PD, podczas gdy u innych członków faworyzował on chromosom X z allelem G6PD Ilesha. Chociaż w tamtym czasie wyjaśnieniem faworyzowanym przez jedną z nas była selekcja komórek eksprymujących wybieralny allel jakiegoś innego genu związanego z X, być może istniał defekt w procesie inaktywacji X (rysunek 1C). Ponieważ gen transkrypcji specyficznej dla X-inaktywacji X (XIST) mapuje do map Xq13 i G6PD do Xq28, można by przewidzieć równą szansę rekombinacji, zgodnie z tym, co zaobserwowano w rodzinie z mutacją Ilesha G6PD.
Lucio Luzzatto, MD
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nowy Jork, NY 10021
Giuseppe Martini, Ph.D.
Międzynarodowy Instytut Genetyki i Biofizyki, 80125 Neapol, Włochy
4 Referencje1. Rinaldi A, Filippi G, Siniscalco M. Zmienność fenotypów krwinek czerwonych pomiędzy i wewnątrz osobników w nieobciążonej próbce 77 heterozygot dla niedoboru G6PD na Sardynii. Am J Hum Genet 1976; 28: 496-505
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Nance WE. Testy genetyczne z markerem powiązanym z płcią: G-6-PD. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1964; 29: 415-425
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Filosa S. Giacometti N, Wangwei C, i in. Selekcja komórek somatycznych jest główną determinantą fenotypu komórek krwi u heterozygot na mutację dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, powodując poważny niedobór enzymu. Am J Hum Genet 1996; 59: 887-895
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Luzzatto L, Usanga EA, B
[hasła pokrewne: bikalutamid, belimumab, anastrozol ]
[hasła pokrewne: wole guzkowe, wyniki tsh, wysokie trójglicerydy ]